Генная терапия
наследственных заболеваний

Дисферлинопатии относятся к редким наследственным мышечным дистрофиям. Их вызывают мутации в гене DYSF, из-за которых в мышечных волокнах почти не образуется белок дисферлин. Он участвует в восстановлении мембраны мышечной клетки после микроповреждений, которые возникают при обычной нагрузке. Без дисферлина мышечные волокна постепенно разрушаются и замещаются соединительной и жировой тканью.

Первые признаки болезни обычно появляются в позднем подростковом возрасте или у молодых взрослых. При поясно-конечностной мышечной дистрофии R2 (ПКМД R2) сначала слабеют мышцы тазового и плечевого пояса: становится трудно бегать, подниматься по лестнице, вставать со стула. При миопатии Миоши первыми страдают икроножные мышцы, и человек перестаёт вставать на носки. Болезнь прогрессирует медленно: в среднем через 13–16 лет от начала симптомов человеку требуется трость, а через 21–23 года инвалидная коляска. Характерный лабораторный признак: уровень креатинкиназы (КФК) в крови обычно в 10–100 раз выше нормы. Сердце поражается редко. Из-за воспалительных изменений в мышечной ткани болезнь нередко ошибочно принимают за полимиозит.

Наследование аутосомно-рецессивное: заболевает человек, получивший изменённую копию гена DYSF от каждого из родителей. Родители обычно здоровы и являются носителями, и в такой семье при каждой беременности вероятность рождения больного ребёнка составляет 25 %. Диагноз подтверждает генетическое исследование гена DYSF. Точная распространённость дисферлинопатий неизвестна; по минимальным оценкам, в России с этим диагнозом живут около 1000 человек.

GT DF 102 использует два вектора на основе аденоассоциированного вируса (ААВ) для доставки функциональной копии гена DYSF в скелетные мышцы. Ген дисферлина слишком велик для одного вектора ААВ, поэтому его кодирующая последовательность разделена на две части, и каждую несёт свой вектор. Препарат устроен так, что в мышечной клетке, получившей оба вектора, части объединяются в полноразмерный ген и клетка может синтезировать дисферлин. Работой гена управляют регуляторные элементы, активные в мышечной ткани.

Путь введения и доза препарата будут определены по результатам доклинических исследований.

Работы по проверке концепции на клеточных культурах и модельных мышах завершены. Сейчас идёт доклинический этап: исследования безопасности препарата и его распределения в организме, которые необходимы для получения разрешения на клиническое исследование.

После завершения доклинического этапа документы будут поданы в Минздрав России. Первое клиническое исследование будет посвящено прежде всего безопасности и переносимости препарата и выбору дозы. Участвовать в нём смогут пациенты, соответствующие критериям включения, в медицинских центрах, которым будет разрешено проводить исследование.

Сроки начала набора, критерии включения и список исследовательских центров мы опубликуем на этой странице.

Дисферлинопатия — редкое наследственное заболевание мышц, вызванное мутациями в гене DYSF. Этот ген кодирует белок дисферлин, который участвует в восстановлении мембраны мышечного волокна после повреждений. Без него волокна постепенно разрушаются и замещаются жировой и соединительной тканью.

Первые симптомы обычно появляются в 15–30 лет: слабость в ногах, трудности при беге, подъёме по лестнице, ходьбе на носках. Основные формы — поясно-конечностная мышечная дистрофия R2 (прежнее название 2B) и миопатия Миоши. Характерный лабораторный признак — повышение креатинкиназы в крови в десятки раз. Из-за этого болезнь нередко принимают за полимиозит и ошибочно назначают гормональную терапию. Заболевание прогрессирует медленно, сердце и дыхательные мышцы в большинстве случаев страдают мало.

Тип наследования — аутосомно-рецессивный. Болезнь развивается, если человек получил изменённую копию гена от каждого из родителей. Родители, как правило, здоровые носители. Вероятность рождения больного ребёнка у пары носителей составляет 25 % при каждой беременности. Дети пациента будут носителями, а заболеют только в том случае, если второй родитель тоже носитель.

Генная терапия направлена на причину болезни: в клетки мышц доставляется работающая копия гена, чтобы они снова начали производить недостающий белок. Для доставки используют векторы на основе аденоассоциированного вируса — вирусной оболочки, лишённой способности вызывать инфекцию.

Ген DYSF большой и не помещается в один такой вектор целиком, поэтому разработчики используют специальные технологические решения, например доставку гена двумя частями. Ожидаемый эффект — замедление или остановка прогрессирования. Восстановить уже утраченную мышечную ткань терапия не может. Зарегистрированных генотерапевтических препаратов для лечения дисферлинопатии сегодня нет ни в одной стране.

Препарат-кандидат находится на доклиническом этапе: изучаются безопасность, воспроизводимость и эффект на моделях болезни. Переход к исследованиям с участием людей возможен только после завершения доклинической программы, наработки препарата по стандартам качества и получения разрешения регулятора.

Критерии отбора будут утверждены вместе с протоколом исследования. Исходя из мировой практики, обязательным условием станет генетически подтверждённый диагноз. Учитываться будут также возраст, функциональное состояние, сопутствующие заболевания и наличие антител к вирусному вектору.

Что можно сделать уже сейчас: подтвердить диагноз генетически и оставить заявку в регистр пациентов Dysferum, который формирует российскую когорту для будущих исследований. Участие в клинических исследованиях всегда бесплатно. Предложение оплатить включение в исследование — признак мошенничества.

Основной метод — секвенирование нового поколения: панель генов нервно-мышечных заболеваний или экзом. Диагноз считается подтверждённым, если найдены два патогенных варианта в гене DYSF. Желательно обследовать и родителей, чтобы убедиться, что варианты получены от каждого из них.

Если найден только один вариант или вариант неясного значения, врач может назначить дополнительные исследования. К ним относятся поиск крупных делеций и дупликаций, а также анализ белка дисферлина в моноцитах крови или в биоптате мышцы. Направление даёт невролог или генетик.

АНО «Дисферум» (dysferum.com) — организация, созданная пациентом с дисферлинопатией. Она ведёт регистр пациентов и три направления помощи: консультация специалиста, генетическая помощь и юридическая навигация, включая оформление инвалидности и технических средств реабилитации. Контакт: info@dysferum.com.

МОО «Проект Ай-Мио» (i-mio.org) — межрегиональная организация помощи людям с редкими генетическими нервно-мышечными заболеваниями. Она оказывает правовую поддержку, публикует переводы научных материалов, ведёт форум и карту медицинских учреждений нервно-мышечного профиля.